克日，FUN乐天堂医药创新药达尔西利团结吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期探索性研究正式在线揭晓于Nature Communications（IF：16.6），gai研究由河南省肿瘤医院闫敏教授提倡。效果显示[1]：达尔西利团结吡咯替尼双口服方案治疗HER2阳性、恣意HR状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）达70%，中位无希望生涯期（mPFS）为11.0个月，清静性可控。gai效果展示了达尔西利团结吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提醒达尔西利在HER2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

研究配景

Cyclin D-CDK4/6轴在细胞周期中施展着关jian作用，其调治异常是乳腺癌生物学的主要机制之一[2]。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/Cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已被证实能有用治疗激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌[3]。而在HER2阳性乳腺癌中，CDK4/6同样是引人瞩目的靶点，它位于HER2信号通路的下游，促使肿瘤反抗HER2靶向治疗耐药[4]。已有研究发现，HER2阳性可致CDK4/6活性水平显著提高，这提醒HER2阳性乳腺癌或能对CDK4/6抑制剂发生应答[5]。同时有临床前研究指出，CDK4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，并推迟HER2驱动的乳腺癌复发[6]。此外，动物实验发现，CDK4/6抑制剂能使肿瘤反抗HER2治疗zeng敏，并与抗HER2治疗发生协同作用[4]、[6]。临床试验已证实了CDK4/6抑制剂团结抗HER2治疗在HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效[7]、[8]，但gai组合是否能使所有HER2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。

达尔西利是FUN乐天堂医药自主研发的高度选择性小分子CDK4/6抑制剂，因其在III期随机试验（DAWNA-1）中体现出的精彩疗效和可控清静性，在中国获批治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌[9]。吡咯替尼是FUN乐天堂医药自主研发的靶向HER1、HER2、HER4的口服不行逆pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），PHEOBE[10]和PHENIX[11]研究已证实了其疗效，gai药已在中国获批治疗HER2阳性晚期乳腺癌[12]。HR阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系及动物模子显示，达尔西利与吡咯替尼双药组合可zeng强抗肿瘤作用。本研究旨在探索gai双口服方案在无化疗或内渗透治疗的qing况下在HER2阳性、恣意HR状态晚期乳腺癌患者中的应用。

研究设计

本研究是一项单臂、单中心II期临床试验。主要入排尺度为：组织学确认的HER2阳性晚期乳腺癌；既wang晚期阶段接受过不凌驾1个系统治疗方案；至少有一个切合RECIST1.1尺度的可丈量病灶；患者既wang可接受过曲妥珠单抗治疗；扫除有临床症状的脑转移患者。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天、距离7天）团结吡咯替尼（400mg/d一连口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病希望、不行接受的毒性、殒命、撤回知qing赞成或研究判断需竣事治疗的其他qing况。研究主要终点为ORR，ci要终点为PFS、总体生涯（OS）和清静性。

研究效果

共计41例患者入组研究并接受了至少一ci研究治疗，1例患者因不切合入排尺度而被剔除出疗效剖析。阻止2023年5月9日，疗效剖析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访，ORR达70%，CBR为75.0%，中位缓解一连时间为15.8个月。

图1. 肿瘤缓解qing况

受试者的mPFS为11.0个月，12个月PFS率为44.7%。OS数据尚未成熟，预估的12个月和18个月OS率划分为90.0%和82.5%。研究整体清静性可控，无新的清静性信号。

图2. 无希望生涯

研究结论

在HER2阳性、恣意HR状态的晚期乳腺癌前线治疗中，达尔西利团结吡咯替尼显示了精彩的疗效和可控的清静性，纵然是具有无症状性运动性脑转移的患者也可获益。这一全口服方案为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种利便的用药选择。此外，gai研究效果提醒了CDK4/6抑制剂在（包罗HR阴性、HER2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索偏向。

参考文献：

[1]. Min Y, et al. Dalpiciclib and pyrotinib in women with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun 14, 6272 (2023).

[2]. Spring LM, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet 395, 817-827 (2020).

[3]. George MA, et al. Clinical and Pharmacologic Differences of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Front Oncol 11, 693104 (2021).

[4]. O'Sullivan CC, et al. The emerging role of CDK4/6i in HER2-positive breast cancer. Ther Adv Med Oncol 11, 1758835919887665 (2019).

[5]. Sinclair WD, et al. The Effects of HER2 on CDK4/6 Activity in Breast Cancer. Clin Breast Cancer 22, e278-e285 (2022).

[6]. Goel S, et al. Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers with CDK4/6 Inhibitors. Cancer Cell 29, 255-269 (2016).

[7]. Tolaney SM, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 21, 763-775 (2020)..

[8]. Spring LM, et al. Phase 1b clinical trial of ado-trastuzumab emtansine and ribociclib for HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer 7, 103 (2021).

[9]. Xu B, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med 27, 1904-1909 (2021).

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[11]. Yan M, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Transl Breast Cancer Res. 1, 13 (2020).

[12]. Li X, et al. Discovery and development of pyrotinib: A novel irreversible EGFR/HER2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer. Eur J Pharm Sci 110, 51-61 (2017).